Pitkän talven jälkeen Lewisin ja Clarkin retkikunta lähtee leiriltään mandaani-intiaanien keskuudessa ja jatkaa matkaa länteen Missouri-joen varrella.
Discovery Corps oli aloittanut matkansa edellisenä keväänä, ja se saapui lokakuun lopulla suuriin Mandan- ja Minnetaree-kyliin Missouri-joen yläpuolella (nykyisen Bismarckin pohjoispuolella, Pohjois-Dakota). Kerran kylässä Meriwether Lewis ja William Clark ohjasivat miehiä rakentamaan vankan puun linnoituksen. Seuraava talvi oli kova, mutta retkikunnalla oli runsaasti varusteita. Kaksi kapteenia teki parhaansa pakotetusta pysäytyksestään tekemällä runsaita muistiinpanoja päiväkirjoihinsa ja laatimalla karttoja reitistä. Mikä tärkeintä, he tapasivat usein paikallisia intialaisia, jotka antoivat heille arvokasta tietoa tulevaisuuden salaperäisestä maasta.
Kun kevät tuli Missourin yläosaan, Lewis ja Clark valmistautuivat jatkamaan matkaansa. Lewis lykkäsi pitkää raporttia presidentti Thomas Jeffersonille, joka lähetettäisiin takaisin St. Louisiin 16 miehen kanssa matkalla retkikunnan suurelta keilaveneeltä. Vaikka Lewisin ei ollut vielä tutkittu mitään tuntematonta maata, hänen raportissaan oli paljon arvokasta tietoa Missouri-joen yläosasta ja sen asukkaista. Hän arvioi optimistisesti, että retkikunta pystyy pääsemään Tyynellemerelle ja aloittamaan hyvän paluumatkan ennen tulevaa talvea. "Saatat siis odottaa tapaavani teidät Monachelloon syyskuussa 1806", hän kertoi presidenttille.
Itse asiassa matka oli vaikeampaa ja hitaampaa kuin Lewis odotti. Retkikunta vietti talven 1805-06 Tyynenmeren rannikolla, ja Lewis tapasi lopulta Thomas Jeffersonin Washingtonissa, DC: ssä vasta 1. tammikuuta 1807. Kuitenkin, kun Lewis ja Clark valmistautuivat jättämään Mandanin linnake tänä päivänä 1805, he eivät tienneet edessä olevia kokeita ja olivat todennäköisesti täynnä optimismia ja jännitystä. Kun köysilaiva ajautui pois ja aloitti Missourista Lewisin raportin avulla Jeffersonille, löytöjoukot (ja heidän naisoppaansa Sacagawea) jatkoivat paljon vaikeampaa tehtävää soutua heidän pienet veneensä ylävirtaan.
Sinä yönä Lewis kirjoitti päiväkirjassaan, että ”aluksemme koostuivat kuudesta pienestä kanootista ja kahdesta suuresta pirogista. Tätä pientä laivaston alttoa ", joka ei ole kovinkaan riskialtinen kuin Columbuksen tai kapteenin. Cook, katsoi meihin silti niin paljon iloa kuin ansaitut kuuluisat seikkailijat aina näkivät heidän." Kun Lewis aloitti matkansa maahan, "jonka jalka" Hän ei julistanut tätä lähtöpäivää "elämäni onnellisimpiin".
