Saatuaan märän ja tylsän talven Tyynenmeren rannikon lähellä, Lewis ja Clark jättävät onnellisina Fort Clatsopin taakse ja suuntautuvat itään kotiin.
Corps of Discovery saapui Tyynenmereen edellisen marraskuun aikana, kun oli suorittanut vaikean risteyksen karujen Kalliovuorten yli. Heidän talvi-oleskelunsa Columbia-joen eteläpuolella, joka on nimitetty Fort Clatsopiksi paikallisten intialaisten kunniaksi, oli vaivannut sateinen sää, varastavat intialaiset ja tuoreen lihan puute. Kukaan Corps of Discovery -keskustelussa ei valittanut Fort Clatsopin jättämistä taakse.
Päivinä ennen lähtöään kapteenit Lewis ja Clark valmistautuivat matkansa viimeiseen vaiheeseen. Lewis tunnusti mahdollisuuden, että jokin katastrofi saattaa edelleen estää heitä pääsemästä takaisin itään, ja jätti varovaisesti luettelon kaikkien retkikunnan miesten nimistä Clatsopsin päällikön Cobowayn kanssa. Lewis pyysi päällikköä antamaan luettelon seuraavan saapuneen kauppa-aluksen miehistölle, jotta maailma oppisi, että retkikunta saavutti Tyynenmeren.
Aiemmat päivät olivat olleet myrskyisiä, mutta 22. maaliskuuta sade alkoi lieventää. Kapteenit suostuivat lähtemään seuraavana päivänä, ja he tekivät erottavan lahjan Fort Clatsopista ja sen huonekaluista Chief Cobowaylle.
Kello 13.00 tänä päivänä vuonna 1806, retkikunta lähetti Columbia-joen kanootteille. Lähes vuoden jälkeen erämaassa, he olivat ehtyneet huomattavasti tarvikkeiden välimuistista, joiden kanssa retkikunta oli alkanut, ja he lähtivät paluumatkalle vain ruiskumateriaaleilla, joillakin työkaluilla, pienellä välimuistilla kuivattuja kaloja ja juuria, ja heidän kivääriinsä. Retkikunta oli käyttänyt lähes kaikki tarvintansa.
Edessä uhkaavat Kalliovuorten korkeat ja karkeat rinteet, jotka olivat osoittautuneet niin vaikeiksi ylittää toiseen suuntaan edellisenä vuonna. Tällä kertaa Lewis ja Clark saivat kuitenkin etunsa tietää reitin, jonka he pitivät. Silti he tiesivät, että kulku olisi vaikeaa, ja he halusivat löytää Nez Percen intialaisia, joiden apua he tarvitsivat ylittämään vuoret.
Tulevat kuukaudet todistavat joitain matkan vaarallisimmista hetkeistä, mukaan lukien Lewisin väkivaltainen vastakkainasettelu Blackfeet-intiaanien kanssa lähellä Marianan jokea Montana-heinäkuussa. Siitä huolimatta, seitsemän kuukautta myöhemmin, 23. syyskuuta 1806, Discovery Corps saapui St. Louis -telakoille, missä heidän pitkä matka oli alkanut melkein kaksi ja puoli vuotta aiemmin.
